Rubrika: Biotechnologie

ISG15 a nový způsob ochrany proti virům. Jak genetická mutace inspirovala revoluční mRNA terapii

Vzácná genetická mutace objevená u několika jedinců po celém světě změnila představy o tom, jak může lidské tělo odolávat infekcím. Tito lidé prakticky neonemocní ani po kontaktu s vysoce nakažlivými viry. Klíčem je molekula ISG15, která za normálních okolností reguluje některé reakce interferonového systému. Mutace však vytváří trvalý nízkoúrovňový protivirový stav, který znemožňuje virům zahájit první fáze množení. Nedávno publikované studie naznačují, že tento přirozený jev lze napodobit pomocí mRNA terapie. Jde o jeden z největších průlomů v moderní imunologii.

ISG15. Molekula s klíčovým vlivem na antivirovou imunitu

ISG15 je malý protein, který se v těle aktivuje během interferonové odpovědi. Běžně působí jako regulátor, který brání přehnanému imunitnímu vzplanutí. U lidí se vzácnou mutací však tato regulační funkce chybí. Jejich buňky se nacházejí v trvale aktivovaném protivirovém režimu, ale bez škodlivých zánětlivých reakcí. Tento stav blokuje replikaci virů ještě před tím, než mohou vytvořit první generaci kopií.

Detailní genetické analýzy ukázaly, že mutace zasahuje dráhu zvanou ISGylace. Tím mění rovnováhu mezi antivirovými proteiny a působí jako neustálý signál pro přípravu na infekci. U nositelů mutace se ukazuje praktická imunita proti virům spalniček, chřipky, varicel a některým adenovirům. Studie publikované v časopise Journal of Clinical Investigation popisují, že tyto osoby mají mimořádně rychlou aktivaci stovek interferonových genů ihned po kontaktu s patogenem.

Jak vědci vytvořili terapii inspirovanou genetickou mutací

Tým výzkumníků z Columbia University vyvinul mRNA terapii, která napodobuje virorezistentní fenotyp bez genetické mutace. mRNA molekuly dodávají buňkám instrukce pro tvorbu deseti antivirových proteinů. Tyto proteiny replikují protivirový efekt pozorovaný u lidí s ISG15 mutací. Terapie nezpůsobuje chronický zánět, ale krátkodobě aktivuje kontrolovanou obranu, která působí několik dní.

Výhodou tohoto přístupu je univerzálnost. mRNA formát umožňuje rychle přizpůsobit množství i typ proteinu podle toho, jaký virus je cílem. Zatímco běžné vakcíny jsou specifické pro jeden patogen, tato terapie může teoreticky zabránit množení celých rodin virů. Testy ukázaly účinnost proti virům chřipky, SARS-CoV-2, respiračním virům a několika modelovým RNA virům používaným v laboratořích pro studium penetrace buněk.

Výsledky experimentů na zvířatech a buněčných kulturách

Vědci provedli rozsáhlé testy na buněčných kulturách, následně na myších a později na zlatých křečcích. Buňky ošetřené mRNA terapií vykazovaly prakticky nulové množení viru během prvních hodin po infekci. U zvířat, která terapii obdržela, nedošlo k rozvoji klinických příznaků ani po podání vysokých dávek viru chřipky nebo SARS-CoV-2.

Zásadním výsledkem je, že žádný z testovaných virů nebyl schopen obejít tuto obranu. To naznačuje možnost vytvoření širokospektrální antivirové ochrany, která není závislá na konkrétních mutacích viru. Klinická data rovněž ukazují, že terapie minimalizuje zánět a nezpůsobuje autoimunitní reakce. Mechanismus je přesně řízený a po třech až čtyřech dnech se imunitní systém vrací do normálního stavu.

Podoba aplikace. Krátká ochrana pro kritické situace

mRNA terapie se podává formou nosního spreje. Tento způsob aplikace je vhodný, protože mnoho respiračních virů napadá právě sliznice horních cest dýchacích. Po aplikaci se molekuly mRNA dostanou do buněk a zahájí produkci antivirových proteinů. Účinek nastupuje rychle a trvá několik dní.

Takový postup je ideální pro zdravotnická zařízení, rizikové kontakty nebo začátek epidemie. Oproti vakcínám nevyžaduje dlouhou imunitní přípravu. Funguje jako rychlý ochranný štít. Vědci zdůrazňují, že nejde o náhradu vakcín, ale o doplňkovou technologii vhodnou pro mimořádné situace a rychlou prevenci.

Oficiální zdroje a další studium

Podrobnosti o výzkumu a o funkci ISG15 najdete v následujících recenzovaných zdrojích.

• 
  Science Translational Medicine. mRNA based broad spectrum antiviral inspirovaný ISG15 mutací
  
• 
  NIH. Funkce ISG15 v interferonové signalizaci
  
• 
  Nature Immunology. Regulace antivirových genů a ISGylace